细胞的基因组（genome）正常被看作一座严实管制的档案库：DNA安置在细胞核（nucleus）中，外有核膜辩别，内有染色质结构组织。可一朝染色体分离出错、DNA受损，这套顺序就可能被冲突。

5月19日，《Cell》的询查报谈“Genome instability triggers intercellular DNA transfer between human cells”，刻薄了一个颇具冲击力的发现：东谈主细胞中，被基因组不彊壮性（genome instability）“赶出”细胞核的DNA，不错通过细胞之间的纳米管样流通（nanotube-like connections）转机到左近细胞，并在受体细胞中永久保留、抒发，以至带来可遗传的表型变化。

这不是简便的细胞碎屑漂来漂去，也不仅仅DNA毁伤后的免疫报警。它更像是一个低频但确凿存在的“水平基因转机样机制”（horizontal gene transfer-like mechanism）：一个细胞的基因组片断，投入另一个细胞，并影响后者的庆幸。

被困在细胞质里的DNA，为什么值得警惕？

在正常间期细胞中，核DNA被公法在细胞核内。但细胞分裂并不老是圆善的。染色体分离诞妄可产生微核（micronuclei），也即是被遗漏在主细胞核除外的微型DNA包裹结构。微核的核膜容易破裂，使双链DNA败露于细胞质；后续还可能发生染色体破裂，形成染色体破裂重排（chromothripsis）。

以前，询查东谈主员更多关怀这些细胞质DNA如何激活cGAS-STING通路（cyclic GMP-AMP synthase-stimulator of interferon genes pathway），激勉自然免疫响应。新询查简直故真谛的地点在于，它把问题向外推了一步：要是这些DNA仍是脱离了细胞核的范围，它是否也可能脱离“本细胞”的范围？

谜底是：不错，而且旅途并不机要。它依赖相邻细胞之间的平直战争。

询查东谈主员在RPE-1东谈主视网膜色素上皮细胞中，用CENP-E扼制剂和Mps1扼制剂联接染色体分离诞妄，并用SiR-DNA标记双链DNA。活细胞成像自满，细胞质中的DNA信号不错沿着旋即的管状流通，从一个细胞转移到另一个细胞。为了更清楚地不雅察这一进程，他们用细胞松懈素D（cytochalasin D）扼制肌动卵白团员、公法细胞转移，遵守事前存在的纳米管收集表示出来，仍能输送体积较大的货品。DNA在长度约10–60 μm的流通结构中转移，平均速率约390 nm/min；莫得有丝分裂扼制剂时，速率约360 nm/min。

这里的关节不是“细胞会形成纳米管”本人。纳米管此前已被报谈可转运线粒体、RNA和卵白质。关节在于：这项询查把核基因组开端的DNA也放进了可转运货品清单，而且转运后并非随即销亡。

不是偶然镜头：多种基因组毁伤王人能触发DNA转机

单个视频容易让东谈主应承，但简直需要回复的是：这是不是某种陌生的偶然表象？询查东谈主员使用了多套标记系统来放手这小数。

他们将抒发H2B-GFP和H2B-mCherry的细胞以1:1比例共培养。H2B是组卵白H2B（histone H2B），可标记染色质。要是一个细胞的细胞核是红色H2B，而细胞质中出现绿色H2B标记的微核或DNA片断，就领导DNA来自另一个细胞。询查东谈主员在RPE-1、肾近端小管上皮细胞RPTEC（renal proximal tubule epithelial cells）以及HeLa癌细胞中，王人不雅察到了这种“核与细胞质DNA标签不匹配”的表象。

更挫折的是，触发要素并不局限于一种推行药物。Mad2旋即耗竭会减轻纺锤体拼装搜检点（spindle assembly checkpoint），使细胞过早投入后期；诺考达唑（nocodazole）开释会变成相等的微管-动粒流通；CRISPR-Cas9在3号染色体短臂制造双链断裂（DNA double-strand break）；2 Gy电离发射（ionizing radiation）则在全基因组限度联接或然DNA断裂。这些不同开端的基因组不彊壮性，王人能增多细胞间DNA转机的可检测事件。

定量遵守自满，在2，867个经有丝分裂扼制剂处理的RPE-1、RPTEC和HeLa细胞中，约1.1%–3.9%的微核含有与对应细胞核不匹配的H2B标记。这个比例看起来不高，但询查东谈主员指出，由于沟通热沈标记细胞之间发生的转机无法被识别，骨子频率可能被低估约一半。关于细胞生物学而言，一个低频事件是否挫折，常常取决于它是否能被给与放大。癌症演化和耐药巧合提供了这种给与环境。

平直战争，是这场“DNA吩咐”的门槛

这项询查对转机旅途作念了一个很有劝服力的测试：镌汰细胞密度时，DNA转机频率随之下落；用4 μm孔径的transwell滤膜把两类细胞物理离隔后，可检测的DNA转机事件销亡。换言之，单靠培养液中的游离DNA或远距离分泌物，不可解释主要不雅察遵守。平直细胞-细胞战争（direct cell-cell contact）是必要条目。

纳米管本人由细胞骨架相沿。询查东谈主员在RPE-1和HeLa细胞中不雅察到，α-微管卵白（α-tubulin）和β-肌动卵白（β-actin）简直是这些结构的多半构成部分。在联接有丝分裂诞妄后，YOYO-1标记的DNA点状信号可出目下含微管和肌动卵白的纳米管中。询查东谈主员还用dnTRF2联接双着丝粒染色体（dicentric chromosome）形成染色质桥（chromatin bridge），并自满这种拉长的染色质桥与纳米管中点状DNA输送信号在形态上不同，从而放手了把失败有丝分裂产生的染色质桥误以为DNA输送通谈的可能。

询查并不可扫数放手细胞外囊泡（extracellular vesicles）等非战争路线在检测限以下也能输送DNA片断。但在现时推行体系中，可被强健不雅察和定量的主要通路，需要相邻细胞平直战争。

DNA进了受体细胞，会不会仅仅“垃圾”？

要是转机来的DNA仅仅旋即投入受体细胞，随后被降解，那么它的生物学真谛真谛有限。询查东谈主员接下来追问：它会投入受体细胞的细胞质吗？会在后续有丝分裂中与宿主染色体搀杂吗？

他们构建了一个Y染色体特异性跟踪系统。雄性RPTEC行动供体，通过着丝粒失活（centromere inactivation）使Y染色体投入微核；雌性RPE-1行动受体，抒发靶向Y染色体DYZ1重迭序列的dCas9-SunTag求教系统。遵守，受体细胞的细胞质中出现与DAPI和H2B-mCherry共定位的dCas9-SunTag信号，火狐官方网站证实来自雄性供体的Y染色体序列如实投入了雌性受体细胞。

随后，询查东谈主员不雅察转机DNA不才一轮有丝分裂中的去处。在H2B-mCherry和H2B-GFP共培养的RPE-1细胞中，经有丝分裂扼制剂处理后，3，870个中期染色体铺片中有0.88%出现不匹配的H2B标记。

进一步在旋即同步到早期有丝分裂并开释到中期的推行中，873个有丝分裂细胞中有1.3%出现单个染色体或染色体片断捎带不匹配H2B标记。

用IdU和CldU两种胸苷近似物平直标记DNA后，759个中期铺片中有1.7%出现不匹配DNA片断。

这些数字王人不高，却指向并吞个论断：转机DNA并不是只停留在细胞名义或培养液中，它能投入受体细胞，并在有丝分裂时与受体细胞染色体处在并吞物理空间。部分转机片断带有CENP-A阳性着丝粒信号，部分不带，领导全染色体或无着丝粒片断（acentric fragments）王人可能参与转机。

最关节的一步：转来的DNA能带来新表型

这项询查最值得反复咀嚼的部分，是功能考据。询查东谈主员筹划了一个给与压力很强的体系：雄性DLD-1结直肠癌细胞行动供体，其Y染色体Yq11.221位点含有新霉素抗性基因neoR，可赋予G418抗性；雌性HeLa细胞行动受体，抒发mCherry和zeoR，能耐受zeocin，但蓝本对G418敏锐。

要是供体Y染色体片断转机到受体细胞，而况neoR被保留和抒发，受体细胞就可能取得新的G418抗性。询查东谈主员联接供体细胞Y染色体诞妄分离投入微核，随后用G418和zeocin共同筛选四周，再用流式分选诀别不同细胞群。

遵守自满，联接Y染色体错分离后，mCherry阳性的候选受体细胞群相对未联接对照最多增多55倍。行动里面临照，mNeonGreen阳性的雄性供体细胞并莫得相应富集zeocin抗性，证实表象不是简便的抗性标记或然互换。

固然，细胞交融（cell-cell fusion）是必须警惕的替代解释。询查东谈主员因此搜检染色体数量。简直交融细胞的染色体数接近供体和受体之和；而mCherry阳性群体中存在一类染色体数接至亲本雌性受体细胞的亚群。进一步的DNA FISH检测发现，Yq11.221开端的单拷贝染色体外DNA（extrachromosomal DNA， ecDNA）片断存在于这类细胞中：用BAC探针检测，240个中期细胞中有8个阳性，比例为3.3%；用隐匿neoR及约15 kb侧翼序列的SABER-FISH检测，103个中期细胞中有7个阳性，比例为6.8%。

这一步很关节：它把“细胞交融导致两个基因组混在全部”的解释，与“DNA片断转机并行动染色体外遗传元件存在”的解释诀别开来。

功能层面，RT-PCR和免疫踪迹检测到neoR和UTY的mRNA与卵白。UTY是距离neoR约200 kb的Y染色体基因。单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing）进一步自满，在7，601个mCherry阳性细胞中，有一个占11.9%的亚群抒发来自Yq11.221位点的neoR和UTY，但短缺供体细胞特异的常染色体基因高抒发。这证实它们不是典型交融细胞，而更合乎取得了供体Y染色体局部DNA片断的受体细胞。

换句话说，转机DNA不仅能被看见，还能被保留、被转录、被翻译，并转换细胞在药物给与下的生涯智商。

这项发现为什么值得肿瘤询查者关怀？

从事实层面说，这项询查是在体外细胞系统中完成的，尚未施展相似进程在东谈主体组织内以何种频率发生，也未施展它在确凿肿瘤演化中孝顺了若干耐药事件。因此，不可把它平直解读为“癌细胞一定通过这种格式传播耐药基因”。

但从机制估量层面，它如实刻薄了一个值得严肃接洽的可能性：在染色体不彊壮（chromosomal instability）、复制压力（replication stress）、放疗、化疗或抗有丝分裂药物作用下，肿瘤细胞更容易产生微核和细胞质DNA；而肿瘤微环境中细胞密集、战争正常，可能为纳米管介导的DNA转机提供条目。一朝转机片断捎带癌基因、耐药基因或调控元件，即便发生频率低，也可能在养息压力下被赶快富集。

这也提醒咱们再行扫视一些基因组转换的开端。以前看到受体细胞中的拷贝数增多（copy number gain）、非串联重迭（non-tandem duplication）或染色体外DNA扩增时，正常会优先从本细胞里面的复制诞妄、设备诞妄或分裂诞妄中寻找原因。目下需要多问一句：有莫得可能，其中一小部分来自左近细胞转交的DNA？

这个问题目下莫得详情谜底。但好问题的价值在于，它迫使咱们扩大模子的范围。

基因组不是孤岛，但论断仍需克制

这项询查最强的字据链不错抽象为四步：基因组不彊壮产生细胞质DNA；细胞平直战争形成纳米管样流通；DNA片断经这些流通投入受体细胞；转机片断可行动染色体外遗传元件永久保管并抒发，最终赋予可遗传表型，举例G418抗性。

同期，也要看到公法。询查尚未界说纳米管形成、货品给与和DNA输送的分子决定要素；尝试遗传或药理学扼制纳米管形成并未得胜；体内发生频率和疾病孝顺仍不解确。尤其是在癌症场景中，低频体外事件能否在确凿组织生态中形成可不雅影响，还需要空间组学、谱系跟踪、原位成像和功能给与模子共同回复。

但这项询查仍是把一个永久被默许的范围掀开了：哺乳动物细胞的基因组信息并不老是严格困在单个细胞里面。当DNA因毁伤和分裂诞妄投入细胞质，它可能不仅仅触发报警，也可能成为可转机、可抒发、可遗传的遗传材料。

这让咱们再行想考一个基本问题：在多细胞性射中，细胞的“遗传身份”究竟有多阻塞？要是细胞之间不仅交换信号、代谢物、细胞器，还能在特定条目下交换核基因组片断，那么基因组强健性就不仅仅单个细胞的里面事务，也可能是细胞群体层面的生态问题。

参考文件火狐官方网站